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骨肉腫（こつにくしゅ）

１．骨肉腫とは？

骨肉腫とは骨にできる“がん”のことです．腫瘍細胞が骨を形成することを特徴とします．骨原発の悪性腫瘍のなかで最も多く，100万人に1～2人の割合で発症し，年間約200人が我が国で発生しています．好発年齢は，１０代から２０代がほとんどであり，盛んに運動をしている活動性の高い青少年期に発病します．女性に比べてやや男性に多い傾向があります．好発部位は膝関節周辺（大腿骨遠位と脛骨近位）であり，他には肩（上腕骨近位）に多く発生します．これらの部位で全体の約８０％を占めます．残念ながら，現在，明らかな原因はわかっていません．ごくまれに家族内の発生がみられますが，がんを抑える遺伝子の異常が関与しているという報告もあります．

２．症状

若年者に多いことから，初発症状は主に運動時痛です．病気が進行すると安静時痛や夜間痛なども生じてきます．スポーツ活動に伴って痛みを生じることから，筋肉痛などとして放置されることもあり，注意が必要です．骨の外まで腫瘍が大きくなると，外見上腫れてきたり，熱感を生じたりします．時に腫瘍に侵された骨がもろくなり，転倒などを機に骨折を生じて見つかることもあります．

３．診断

診察：

診断において，年齢，病変の部位，症状の有無や変化，大きさの変化などは非常に重要です．またこれまでに，どんな病気にかかったことがあるかなども診断の材料となります．そして視診や触診をすることで，大きさや硬さ，熱感，可動性，リンパ節の腫れなどを確認します．これらを行うことで，ある程度病気を類推できます．

検査

画像検査や血液検査，組織学的検査が主な診断法となります．

1）画像検査

① 単純Ｘ線写真：腫瘍による骨破壊像や骨形成による骨硬化像が混在した像を呈することが多いです．骨の外に腫瘍が進展すると，骨のまわりの骨膜に反応性の骨形成像（骨膜反応）を認めます．
② コンピューター断層撮影（CT）：解剖的に骨の重なりの多い脊椎や骨盤の病変の診断に有用です．骨の破壊の程度や腫瘍内骨化などを調べるのに優れています．これで骨の壁が壊れているようであれば，悪性腫瘍を強く疑います．
③　核磁気共鳴検査（MRI）：組織を判別する能力が高く，好きな断面で画像が見られるため，腫瘍と周りの筋肉や神経，血管などとの位置関係を調べるのに有用です．また腫瘍がどれだけ周囲の組織に浸潤しているかなどを見るのにも優れています．また，ガドリニウムという造影剤を使用することで，悪性腫瘍であれば強く造影されるため，それらの所見は非常に診断の助けとなります．
④ 核医学検査

骨シンチグラム：骨肉腫は骨を形成する腫瘍であるため，腫瘍とその周囲の反応組織に強く集積します．また他の全身骨への転移などを描出するのに優れています
タリウムシンチグラム：腫瘍内の血流や細胞の密度などと関連が深いため，良悪の鑑別などに用いられます．また治療の効果判定などにも有用な検査です．通常，骨肉腫では強い集積を認めますが，治療効果があると集積が消失します．

⑤ 血管造影：腫瘍内の血流判定や腫瘍と血管の位置関係を評価するのに有用です．しかし現在では，CTやMRIの発達により血管造影の有用性は減少しています．抗がん剤の動脈内注入などの治療目的で使用していることが多く，同時に治療の効果判定にも利用可能です（治療効果があると腫瘍濃染がなくなる）．

2）血液検査

癌の時には通常腫瘍マーカー（腫瘍が作り出す特殊な酵素や抗体）を調べますが，残念ながら，原発性悪性骨腫瘍だけに特徴的な血液腫瘍マーカーはありません．骨が新しく作られたり壊されたりすると，骨の酵素であるアルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）が上昇します。骨肉腫ではこのＡＬＰの値が非常に高値を示します．治療効果があるとＡＬＰの値が正常化するため，治療効果判定に役立ちます。

3）組織学的検査

診断の確定は、病気そのものの組織や細胞を採取して顕微鏡で調べること（病理検査）によって行います。病理検査のために組織や細胞を採取することを生検術といい，針生検と切開生検の２とおりの方法があります．針生検は腫瘍を専用の針で刺して細胞や小組織片を採取する方法で，局所麻酔で行うこともできる検査ですが，硬い骨や深部の病変の場合は，十分な組織が得られないこともあります．切開生検は手術により皮膚を小さく切開し，腫瘍の一部を採取する方法で，針生検に比べて十分な組織を採取することが可能です．患者さんの状態や腫瘍の局在，治療方法などに応じて選択します．

４．病期

腫瘍の組織学的悪性度，腫瘍の進展（大きさ）の程度，他の臓器（肺，骨，リンパ節など）への転移の有無などから進行度が分けられます。この進行度を病期といい，それをもとに最も有効な治療法を決定し，予後などを推測するのに利用しています．

我が国で広く用いられている原発性悪性骨腫瘍の病期（ステージ）分類には，国際患肢温存学会による Surgical Staging System と，UICC によるTNM病期分類の２種類があります．Surgical Staging System は原発巣の手術を行う際に役立つことを目的とした分類法であり，TNM病期分類は腫瘍の予後を予測することに主眼をおいた分類法です．

Surgical Staging System

IA：組織学的に低悪性度の腫瘍が骨内に限局していて，転移なし
IB：組織学的に低悪性度の腫瘍が局所の骨外まで広がっていて，転移なし
IIA：組織学的に高悪性度の腫瘍が骨内に限局していて，転移なし
IIB：組織学的に高悪性度の腫瘍が局所の骨外まで広がっていて，転移なし
III：遠隔転移あり

TNM分類

IA：腫瘍の最大径が８cm以下，組織学的に低悪性度の腫瘍，転移なし
IB：腫瘍の最大径が８cmより大きい，組織学的に低悪性度の腫瘍，転移なし
IIA：腫瘍の最大径が８cm以下，組織学的に高悪性度の腫瘍，転移なし
IIB：腫瘍の最大径が８cmより大きい，組織学的に高悪性度の腫瘍，転移なし
III：原発腫瘍と同じ骨の中に転移あり
IVA：肺転移あり
IVB：リンパ節転移，あるいは肺以外の部位に転移あり

５．治療

悪性腫瘍の治療には，現在のところ3つの治療法があります．手術療法と放射線療法，化学療法（抗がん剤治療）です．骨肉腫の場合には主に化学療法と手術療法が行われます．

１）化学療法

骨肉腫に対しては，1980年代以降から化学療法は必須の治療となっています．化学療法により生存率の劇的な改善が得られました．特に他の癌種と違って，手術前から化学療法を行うことを特徴としています．術前化学療法を行う目的は，以下に示すとおりです．

骨肉腫に対しては，1980年代以降から化学療法は必須の治療となっています．化学療法により生存率の劇的な改善が得られました．特に他の癌種と違って，手術前から化学療法を行うことを特徴としています．術前化学療法を行う目的は，以下に示すとおりです．
既に存在している目に見えない微小転移巣（肺，肝，骨など）に対して作用し，転移を撲滅あるいは抑制します．
3. 抗癌剤が有効かどうかを判定し，術後化学療法（手術の後に行うもの）や再発時の化学療法で使用する抗癌剤を選択する場合に利用することができます．

使用する抗癌剤には，アドリアマイシン（ADM），イフォマイド（IFM），シスプラチン（CDDP），メソトレキセート（MTX），ビンクリスチン（VCR），アクチノマイシンＤ（ActD），エンドキサン（CPM）などがあります．腫瘍細胞には様々な種類の細胞があるため，実際に使用する際には，作用の異なるいくつかの薬剤を組み合わせて使用します．
化学療法の多くは，通常３週間程度の間隔をおいて抗がん剤を投与します．これは，１回の抗がん剤による副作用（骨髄抑制，腎臓障害など）から体が回復するために３週間程度の時間を要するためです．
また，術後化学療法は，手術によって全身に散らばった腫瘍細胞を殺すことや，体内に存在する目に見えない腫瘍細胞を撲滅するために行い，転移や再発の予防につながります．
それぞれの施設で様々な治療コースがありますが，全体の治療の流れとしては，術前化学療法5コース（5回抗がん剤投与を行う・・・3週×５＝15週），腫瘍切除手術，そして術後化学療法３～７コース（９週～２１週）を行います．したがって，全入院期間は約半年となるわけです．術後の化学療法期間に幅があるのは，全身の状態によって行える化学療法の限度があるからです．
化学療法が行われる以前，すなわち１９７０年代には２０％の生存率であったものが，これらの一連の治療を全て行うことにより，５０～７０％にまで生存率が改善してきています．化学療法の重要性がご理解いただけると思います．

金沢大学病院での治療の特徴
　
金沢大学整形外科では，抗がん剤の効果を増強させることのできるカフェインを化学療法に併用しています．カフェインはご存知のとおり，コーヒーや緑茶などに含まれ，興奮作用・利尿作用を有しています．さらに，カフェインにはDNA修復阻害作用もつことがわかっており，DNA合成阻害作用をもつ抗がん剤と併用すると，抗がん剤の殺細胞効果が増強されるため，カフェインを併用した化学療法では，治療効果がさらに上がります．このカフェインの併用により手術前に腫瘍の壊死率を100％にさせることが高い頻度で可能となってきました．骨肉腫に対しては，初診時に肺転移が存在していない症例では，5年生存率は約９０％であり，これまでの治療成績や他施設での治療成績（５０～７０％）と比較しても非常に良好な治療効果を認めています．このように腫瘍の高い壊死率と高い生存率を可能にすることが，カフェインの最大の特徴といえます．最近ではカフェインの血中濃度を測定しているため，投与量を調節して，副作用を軽減し，安全性を高めることが可能となっています．このカフェイン併用化学療法の治療成績を考えると，今日の骨肉種における最も理想的な治療法と考えています．
　カフェイン併用化学療法は，２００３年に先進医療として認定されています．

２）手術療法

骨肉腫の局所治療で最も重要なのは，原発巣の確実な切除です．確実な切除を行うために，各種画像診断を用いて念入りに術前計画をたてます．手術は切・離断術と患肢温存術とに分けられます．切・離断術は，以前，効果的な化学療法が開発されていなかった時代に最も多く用いられていた手術法です．患肢温存手術とは，腫瘍を取り残す事なく一塊に切除し，手足(四肢)を残す手術です．近年，化学療法を中心とした集学的治療の進歩とともに患肢温存手術が標準的な治療法として行われるようになってきました．

①適応

腫瘍を切除した後，なんらかの方法によって使える手足を残すことができる症例が対象です．腫瘍を切除する時に，血管を切らないといけない場合は人工血管などによる再建が可能ですが，神経がやむなく犠牲となり運動知覚麻痺となる場合は，相談のうえ切断を考えることもあります．

②根治的手術のための切除範囲

悪性腫瘍の場合，一般に広範切除（正常組織で腫瘍を包み込むようにして一塊として切除する方法）が行われます．広範切除では、正常組織の犠牲も極端に大きいわけではないので，比較的良好な患肢機能が維持できます．しかし，腫瘍が神経や血管に接している場合などは，広範切除を行なうにあたって神経や血管を犠牲にせざるを得ないこともあります．主要な神経や血管の集まった部分を辺縁切除（腫瘍の表面で切除する方法）し，それ以外は広範切除とする準広範切除は，化学療法等の補助療法が効果的であれば広範切除と同様の成績であると報告されています．

③再建方法

◆　腫瘍用人工関節（プロステーシス）

関節を温存できない場合に用いられます．これは大きな骨欠損にも対応でき，早期に荷重（体重をかけて歩くこと）も開始できるといった利点があります．一方で人工物であるがために磨耗，緩み，折損などといった耐久性に問題があるのが欠点です．また，切除の際はずした筋肉や靭帯の縫着が困難であることや，感染に弱いことなども問題となります．
世界では最も一般的な治療法として行われています．

◆自家骨移植

代表的なものに血管柄付き腓骨移植と処理骨移植があります．

血管柄付き腓骨移植

血管をつけたまま腓骨を採取し，骨欠損部に移植する方法です．血行が温存されるため，確実な生着が期待できます．しかし，手術手技が煩雑であること，体重をかけられるようになるまでに長時間かかること（太くなるために時間を要する），時に骨折や変形を生じることなどの欠点があります．

処理骨移植

腫瘍を含めて広範に切除した腫瘍骨から腫瘍を掻き出し，周囲の筋肉などを除去した後に，骨に残った腫瘍細胞の死滅を目的に処理を行い，その骨を再建に用いる方法です．以前から，オートクレーブ処理，アルコール処理，パスツール処理，放射線処理などがありましたが，その手技が煩雑，力学的強度が低下するなどの問題がありました．そこで最近では液体窒素処理なども行われるようになりました．

同種骨移植

他人の骨を使用する方法です．わが国では，骨銀行のシステムが整っていないので，部位に応じた大きな移植骨を入手するのは困難です．拒絶反応はありませんが，骨癒合までに時間を要し，骨折，感染などの合併症の頻度も高いといわれています．

◆　骨延長

特殊な器具（創外固定器など）を用いて，腫瘍骨切除後の欠損部に新しく骨を伸ばして，欠損部を補填する再建法であり，腫瘍切除術後の再建法としては最も理想的な再建方法です．骨延長の方法として，骨移動術と短縮延長術があります．骨移動術は本来の骨の長さを保ちながら骨片を一日に0.5～1 mm移動させて移動部に骨を形成させる方法です．短縮延長術は骨欠損部を一度短縮させて，その後一日0.5～1 mmずつ正常な長さまで伸ばしていく方法です．この方法によって再建された患肢は，耐久性にもすぐれ，運動などにも耐えられる強度を有し，永久的に自分の足として機能する，誰もが希望する元通りの足となります．ただし骨延長の問題点は，機能的な足となるために創外固定装着期間が長くなることです．

金沢大学病院での患肢機能温存手術の特徴

カフェインを併用した化学療法で非常に腫瘍が縮小すること，壊死率も高いことから腫瘍ぎりぎりで切除することが可能となり，残せる骨が多くなりました．そこで1990年より適応を絞って（腫瘍が関節面に及んでなく，関節が温存できる場合）人工関節置換術を使わない，骨延長術を用いて再建を行っています．もともと骨延長術は，骨代謝性疾患や外傷後の変形治癒などに対して変形矯正（曲がって短い骨を正しい形や長さにする）をするために行われていたのですが，金沢大学がそれを世界で初めて，腫瘍切除後の患肢再建に応用しました．そして２００７年には先進医療として認定されています．

また骨延長術で再建できない場合（腫瘍が関節面まで浸潤している場合）液体窒素処理骨を用いた再建を行っています．液体窒素中に切除した腫瘍骨を20分つけることで腫瘍細胞が死滅することが確認されております．これは従来のオートクレーブ処理，パスツール処理，放射線処理と比較しても，力学的強度が処理前と同等に保たれる点で勝っており，有用な方法と考えています．また世界で行われている同種骨移植と比較しても適合性などの点からみて有効であります．更には，近年凍結免疫というものが注目されており，凍結後の腫瘍細胞を体内にもどすと，それを体が認識して免疫能を活性化することにより，再発や転移などの予防につながると考えられています．この方法もまた２００４年に先進医療として認定されております．

６．予後

転移の有無が大きく予後に影響します．転移は後からでてくる可能性もあります．どのような場合に転移をおこすのかどうかをあらかじめ判定することはできないため，定期的な診察が治療後も必要となってくるわけです．ただし，切除した腫瘍の壊死率が100％であれば，それは全身の微細な転移巣も死滅していると考えられ，転移を起こしにくいと考えられます．また，時間が経過するにつれて転移のでる可能性が少なくなることは確かであり，５年たっても生存している場合に一応ひとくぎりとして考え，それを５年生存率といって治療成績としています．　手術だけをおこなっていた時代には，取り残しのない手術をしても，約10～20%の５年生存率でした．通常の化学療法と手術を行う現在の方法では，50～70%にまで改善しています．

金沢大学病院の治療成績は，初診時に転移が無い状態では，5年生存率は約90％であり，カフェイン併用の化学療法の効果がうかがわれます．初診時に転移がある症例では，やはり化学療法が奏効しても，5年生存率は約20％にまでしかないのが現状であり，現在の医療水準では完治することが難しい病状です．患者さん本人，ご家族，医療従事者が十分に相談したうえで治療の方針を決めていくことが大切です．