卵巣がん

１．卵巣癌とは

卵巣は表層上皮、胚細胞、性ホルモンを分泌する細胞とこれらの組織の間にある間質細胞から成っているが、これらのすべてから腫瘍が発生しうるため多くの種類の腫瘍が発生することになる。卵巣から発生する腫瘍には悪性腫瘍以外に組織学的には良性に近い所見でありながら悪性腫瘍と似た経過を示す境界悪性腫瘍または低悪性度腫瘍と呼ばれる群が存在しており、卵巣腫瘍の取り扱いを複雑なものとしている。

表層上皮性のものとしては漿液性腺癌、粘液性線癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌が代表的で多くは50才台に最も多くみられる。胚細胞性腫瘍では未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍、胎児性癌が代表的で、ほとんどが35才までの若い女性にみられる。ホルモン産生腫瘍としては顆粒膜細胞腫が代表的で10才代までの若年に発生する型と高齢者に発生するタイプがある。また、卵巣には他臓器癌からの転移もしばしば起こる。最も多いのはクルケンベルグ腫瘍と呼ばれる胃癌・大腸癌などの消化器癌からの転移である。

２．卵巣癌の発生とリスク因子

卵巣癌の組織型は多様であり、その発生も単一の機序では説明できず、卵巣癌の発生には複数の要因が関与していると考えられる。大部分は散発性であるが、乳癌と同じくBRCA1、BRCA2遺伝子変異が知られている（母親や姉妹が卵巣癌である場合は卵巣癌のリスクが約３倍に高まる）。他のリスク要因として不妊、出産歴がないこと、子宮内膜症、肥満、食事、排卵誘発剤の使用、ホルモン補充療法、動物性脂肪の多量の摂取や喫煙などが挙げられる。一方、経口避妊薬の使用や授乳（1回の妊娠で授乳期間も含めると卵巣は2年半休める）は卵巣癌のリスクを低下させる。日本人の卵巣癌のリスクは欧米人（動物性脂肪を多くとる）に比べると半分以下とされているが、最近この差は縮まっている（生活が欧米化、晩婚化や出産回数の減少といった女性のライフスタイルの変化も関係）。

３．卵巣癌の統計

本邦の年齢別にみた卵巣癌の罹患率は40歳代から増加し、50歳代前半でピークを迎えてほぼ横ばいになり、80歳以上でまた増加する。罹患率の年次推移は、1975年以降緩やかな増加傾向にある。卵巣癌による死亡数は、1970年には1,129人であったものが、2005年には4,467人となっており、35年間で約4倍に増加している。アメリカは日本の約3倍、スウェーデンは約7倍となっており、最近の少産傾向や食生活の欧米化などにより日本でも将来欧米並みになるものと予想される。

４．卵巣癌の組織分類

卵巣腫瘍の臨床病理学的分類　（表１）

	良性	境界悪性	悪性
表層上皮性・ 間質性腫瘍	漿液性嚢胞腺腫 粘液性嚢胞腺腫 類内膜腺腫 明細胞腺腫 腺線維腫（上記の 各型） 表在性乳頭腫 ブレンナー腫瘍	漿液性嚢胞腫瘍、境界悪性 粘液性嚢胞腺腫、境界悪性 類内膜腫瘍、境界悪性 明細胞腫瘍、境界悪性 腺線維腫（上記の各型） 表在性乳頭腫瘍、境界悪性 ブレンナー腫瘍、境界悪性	漿液性嚢胞腺癌 粘液性嚢胞腺癌 類内膜腺癌 明細胞癌 腺癌線維腫 腺肉腫 中胚葉性混合腫瘍 （癌肉腫） 悪性ブレンナー腫瘍 移行上皮癌 未分化癌
性索間質性腫瘍	莢膜細胞腫 線維腫 硬化性間質腫瘍 セルトリ・間質腫瘍 （高分化型） ライディック細胞腫 輪状細管を伴う 性索腫瘍	顆粒膜細胞腫 セルトリ・間質腫瘍（中分化型） ステロイド細胞腫瘍 ギナンドロブラストーマ	線維肉腫 セルトリ・間質腫瘍 （低分化型）
胚細胞腫瘍	成熟嚢胞性奇形腫 成熟充実性奇形腫 卵巣甲状腺腫	未熟奇形腫（G1、G2） カルチノイド 甲状腺腫性カルチノイド	未分化胚細胞腫 卵黄嚢腫瘍 胎芽性癌 多胎芽腫 絨毛癌 悪性転化を伴う成熟 奇形腫 未熟奇形腫（G3）
その他	非特異的軟部腫瘍 腺腫様腫瘍	性腺芽腫（純粋型）	癌腫 肉腫 悪性リンパ腫（原発性） 二次性（転移性）腫瘍

卵巣癌は表層上皮に発生する上皮性癌が９割を占めており、これらはさらに４つの組織型〔漿液性腺癌（全卵巣癌の約40％）・明細胞腺癌（欧米に比し本邦で高頻度：上皮性悪性腫瘍の10～15％）・粘液性腺癌・類内膜性腺癌）〕に分かれ、それぞれ異なった性格をもっている。

日本産科婦人科学会は、日本病理学会の協力で1990年7 月、卵巣腫瘍の臨床病理学的新分類を作成した（表１）。各組織から発生してくる腫瘍はそれぞれ良性、境界悪性、悪性に分類される。国際分類（WHO 分類）との変換が容易であることを念頭において作成されたが、基本的にはWHO 分類に準拠すべきである。

５．症状

初期の卵巣癌のほとんどは無症状である。下腹部違和感～下腹痛、腹部膨満感～腫瘤感、不正出血、便秘、頻尿、食欲不振などの症状がみられることもあるが、特徴的な症状はない。

婦人科検診で偶然発見される場合や腹水、胸水など癌の播種・転移による症状で初めて異常を自覚する場合がほとんどである。すなわち、早期発見は難しく、ほとんど（2/3以上）のケースで進行癌の状態で初めて診断されることになる。

６．検査と診断

１）外診・内診・直腸診

婦人科的診察（外診・内診・直腸診）とともに（経膣）超音波検査が行われる。卵巣の腫大が疑われた場合に以下の検査を行なう。

２）画像検査

• （経膣）超音波検査：婦人科的診察時に簡便に施行できる。
• CT検査：周囲の臓器への転移やリンパ節転移の有無に有用
• MRI検査 ：腫瘍内部の構造・性状、卵巣周囲臓器との関係などの把握に有用
• PET検査 ：PETとCTを組み合わせることで、画像診断の精度が高まることが期待される。

３）腹水細胞診：

腹水中の癌細胞の有無の判定

４）血液検査：

腫瘍マーカー（CA125, CA19-9, CA72-4, CEAなど）が高値を示すことが多い。

５）開腹所見：

確定診断は開腹（もしくは腹腔鏡）手術による病理組織学的診断でなされる。

７．臨床進行期

病期は手術所見および手術後摘出物を検査した結果によって決定され、次のように分類される。
FIGO （国際産科婦人科連合、International Federation of Gynecology and Obsterics）進行期分類
Ⅰ期：卵巣内限局発育
Ⅰａ：腫瘍が一側の卵巣に限局し、癌性腹水がなく、被膜表面への浸潤や被膜破綻の認められないもの
Ⅰｂ：腫瘍が両側の卵巣に限局し、癌性腹水がなく、被膜表面への浸潤や被膜破綻の認められないもの
Ⅰｃ：腫瘍は一側または両側の卵巣に限局するが、被膜表面への浸潤や被膜破綻が認められたり、腹水または洗浄細胞診にて悪性細胞の認められるもの
【注】　腫瘍表面の擦過細胞診にて腫瘍細胞陽性の場合はⅠｃとする。
Ⅱ期：腫瘍が一側または両側の卵巣に存在し、さらに骨盤内への進展を認めるもの
Ⅱａ：進展ならびに／あるいは転移が、子宮ならびに／あるいは卵管に及ぶもの
Ⅱｂ：他の骨盤内臓器に進展するもの
Ⅱｃ：腫瘍発育がⅡａまたはⅡｂで、被膜表面への浸潤や被膜破綻が認められたり、腹水または
洗浄細胞診にて悪性細胞の認められるもの
【注】　ⅠｃおよびⅡｃ症例において予後因子としての関連を評価するために、下記のごとく分類・表記することが望ましい。
Ⅰｃ（ａ）：自然被膜破綻
Ⅰｃ（ｂ）：手術操作による被膜破綻
Ⅰｃ（１）：腹腔洗浄液細胞診陽性
Ⅰｃ（２）：腹水細胞診陽性
Ⅱｃも同様とする。
【注】　他臓器への進展、転移などは組織学的に検索されることが望ましい。
Ⅲ期：腫瘍が一側または両側の卵巣に存在し、さらに骨盤外の腹膜播種ならびに／あるいは後腹
膜、または鼠径部のリンパ節転移を認めるもの。また腫瘍は小骨盤に限局しているが小腸や大
網に組織学的転移を認めるものや、肝表面への転移の認められたものもⅢ期とする。
Ⅲａ：リンパ節転移陰性で腫瘍は肉眼的には小骨盤に限局しているが、腹膜表面に顕微鏡的播
種を認めるもの
Ⅲｂ：リンパ節転移陰性で、組織学的に確認された直径２ｃｍ以下の腹腔内播種を認めるもの
Ⅲｃ：直径２ｃｍをこえる腹腔内播種ならびに／あるいは後腹膜または鼠径リンパ節に転移の認め
られるもの
【注】　腹腔内病変の大きさは最大のものの径で示す。すなわち、２ｃｍ以下のものが多数認めら
れてもⅢｂとする。
【注】　リンパ節郭清が行われなかった場合、触診その他できうるかぎりの検索で知りえた範囲で
転移の有無を判断し進行期を決定する。
Ⅳ期：腫瘍が一側または両側の卵巣に存在し、遠隔転移を伴うもの。胸水の存在によりⅣ期とする
場合には、胸水中に悪性細胞を認めなければならない。また肝実質への転移はⅣ期とする。
【注】　肝実質転移は組織学的（細胞学的）に証明されることが望ましいが、画像診断で転移と診
断されたものもⅣ期とする。

８．治療

卵巣癌の治療はまず手術を行ない、たとえ完全に摘出できなくても可及的に腫瘍を取り除き、術後化学療法を行うのが基本である。卵巣癌は悪性腫瘍のうちでも化学療法が奏功することが多いが、組織型にもよるので、手術による病理組織学的診断に基づいて抗癌剤を選択する必要がある。

１）手術療法

• ① staging laparotomy

  卵巣癌の治療に際しては手術療法と化学療法は表裏一体で予後を左右する。手術による正確なstaging は、その後の治療戦略を立てるための大前提となる。

  staging laparotomyの内容

  • 1．腹水・腹腔洗浄液の細胞診
  • 2．腹腔内各部擦過細胞診（横隔膜を含む）
  • 3．単純子宮全摘
  • 4．両側付属器切除
  • 5．大網切除
  • 6．骨盤～傍大動脈リンパ節郭清

  腹腔・骨盤内臓器の丹念な視診・触診後に播種・転移を疑う異常所見があれば生検あるいは可及的に腫瘍を摘出する。後腹膜リンパ節郭清（PLAおよびPANA）に関してはその診断的意義は確立しているが、治療的意義については不明とされている。

• ② 腫瘍縮小術（cytoreductive surgery）
  • 1．可及的な腫瘍切除
  • 2．単純子宮全摘
  • 3．両側付属器切除
  • 4．大網切除
  • 5．場合により腸管等の臓器合併切除
  • 6．骨盤～傍大動脈リンパ節郭清あるいは腫大リンパ節摘出

  進行卵巣癌に対しては，cytoreductive surgeryが施行される。

  広範な腹腔内播種が存在する場合でも、可及的なoptimal debulking が予後にimpact を与えることには明らかなevidence がある。術後の残存腫瘍径が1cm 以下（optimal）の症例と1cm 以上（suboptimal）の症例の生存率を比較した場合、明らかな有意差が認められている。また、optimal debulking が不可能な症例でも可及的に2cm 以下に残存腫瘍を縮小可能であった場合の延命効果も示されている。

• ③interval debulking surgery

  進行卵巣癌に対しては、組織型と進行期を決定するためのminimal surgery（開腹あるいは腹腔鏡）を施行後、化学療法（neoadjuvant chemotherapy：NAC）を概ね3 コース程度施行後に行なう腫瘍減量手術。その際、最も重要なのは手術の完遂度、すなわち残存腫瘍径を顕微鏡的サイズ（肉眼的には認めない状況）にdebulkingしうるかである。

  従来の初回腫瘍縮小術＋補助化学療法と比較し、NAC＋interval debulking surgery が長期予後において優位であるか否かにつき、現在GOGやEORTCで検討されている。

• ④ 妊孕性温存希望症例に対する保存手術：患側付属器摘出術＋腹腔細胞診＋大網切除術＋（腹腔内各所の生検：後腹膜リンパ節郭清または生検含む）

  妊孕性温存を希望する若年者の卵巣癌でⅠa 期で高分化型または境界悪性腫瘍（除、明細胞腺癌）、術中迅速での確認が困難な場合は、NCCN（National Comprehensive Cancer Network）のOvarian Cancer Guidelineでは片側付属器切除のみを推奨している。しかし、Ⅰa 期の診断が正確なstaging laparotomy に基づくものであることを考えると、片側付属器切除のみに留めた場合の安全性は確証がなく、この場合のリスクを十分にinformed consent に含める必要がある。

• ⑤　その他

  SLO（Second look operation）：病勢を最も性格に評価できる優れた方法であるが、その診断的意義および治療的意義に関する科学的根拠に乏しく、現在のところ、research protocol以外の適応は考えられない。

  腹腔鏡手術：安全かつ有効な手術とするには、術中操作で被膜破綻の可能性、腫瘍内容を吸引除去しない限り体外へ取り出せないこと（人為的な被膜破綻＝upstagingをきたす可能性）、トロカール挿入部への転移の報告、気腹により腫瘍細胞の増殖の可能性など解決すべき問題も残されており、少なくとも現時点では開腹手術に代わる標準手術にはなり得ない。

２）化学療法

卵巣癌は化学療法の奏功が期待される腫瘍である。一般に進行癌が多く、早期癌でもしばしば再発することから、多くの症例が化学療法の対象となる。

• ①上皮性卵巣癌の標準的寛解導入・補助化学療法の変遷（CAP療法以降）

  GOG（Gynecologic Oncology Group）47（1986年）：CA（シクロホスファミド＋ドキソルビシン）療法よりシスプラチンを含むCAP（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋シスプラチン）療法が、奏功率、生存率、無病期間において優れていることが報告された。

  GOG52（1989年）：CP（シクロホスファミド＋シスプラチン）療法とCAP療法の比較試験で、両者に奏功率、生存率、無病期間に差がないことが報告された。

  GOG111（1996年）：CP療法とTP療法（パクリタクセル＋シスプラチン）の比較試験が行われ、これによりTP療法の優位性が示された。

  OV-10（1998年）：GOG111の追試が行われ、同様の結果が得られた。

  GOG158（1999年）：TP療法とTC療法（パクリタクセル＋カルボプラチン）の比較試験が行われ、両者の抗腫瘍効果は同等であるものの神経毒性に関してはTC療法の方が軽度であることが示された。TC療法は現時点での標準治療として定着している。

• ②ＴC毎週投与（weekly TC）療法について

  標準的な投与（tri-weekly TC療法）に比べて骨髄抑制が有意に低いこと、奏功率は差がないこと、生存率を高める可能性が示唆されていることから投与法として注目されはじめている。

• ③DJ療法（ドセタキセル＋カルボプラチン）療法について

  TC療法と比較するphase Ⅲ study（SCOTROC: Scottish Randamized trial in Ovarian Cancer、2001年）で、奏功率、progression free survivalで両者に差を認めなかった。長期予後に関する結論がまだ出ていないので、DJ療法を卵巣癌の標準初期治療とするには時期早尚である。合併症として末梢神経障害が危惧される患者に対しては、DJ療法を選択し施行することも十分に想定される。

• ④胚細胞腫瘍に対する化学療法について

  肺細胞性腫瘍のうち胎児性癌や卵黄嚢腫瘍は白金製剤を中心とする化学療法：BEP（ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン）療法が標準的である。未分化胚細腫は化学療法と放射線療法がよく効くことと、10－20才代がほとんどで未婚・未産のことが多い。進行症例でも手術はできるだけ腫瘍側の卵巣・卵管の切除に留め、術後化学療法を行うのが一般的であり、多くの例で妊娠の可能性を温存して治癒が得られている。

• ⑤再発・再燃卵巣癌に対する治療に関する留意点

  抗癌剤として使用可能な薬剤の奏功率はいずれも高くないこと、再発・再燃した患者の多くは予後不良で、PSも不良なことが多く、ADLやQOLの維持を念頭においた治療計画が重要であること、長期の化学療法歴により骨髄疲弊状態にあることも多く、特に骨髄毒性には注意が必要であることを留意すべきである。

• ⑥その他

  超大量化学療法（High dose　chemotherapy:HDC）：進行卵巣癌（Ⅲ、Ⅳ期）に対するHDCの有用性（奏効率）の報告はあるが、長期予後に関する十分なRCTはなされておらず、現時点では研究的治療の段階。

  腹腔内化学療法（ip療法）：静脈内投与（iv）に比較して、腹腔内局所濃度が高くなること、腹膜より吸収された薬剤は体循環に入り、ivとしての効果が期待されること、副作用が少ないこと、長期生存率の改善も期待されることから最近注目されるようになってきた。

  維持（地固め）化学療法： 進行卵巣癌（Ⅲ、Ⅳ期）に対する維持化学療法における有用性の報告があるが、長期生存率の改善には至っていない。

３）放射線療法

脳転移した腫瘍に対しては放射線照射が姑息的治療として有効な場合がある。

９．治療成績

FIGO（International Federation of Gynecology and Obsterics）の成績を示す。

１）治療成績の年次推移；５年生存率（％）

年度	例数	臨床進行期
		la	lb	ｌｃ	lla	llb	llc	llla	lllb	lllc	lV
1990-1992	7057	83.5	71.3	79.2	66.6	55.1	57.0	41.1	24.9	23.4	11.1
1993-1995	3409	89.9	84.7	80.0	69.9	63.7	66.5	58.5	39.9	28.7	16.8

２）表層上皮性卵巣癌の組織型別の治療成績(1993-95)；５年生存率（％）

組織型	臨床進行期
	l期		ll期		lll期		lV期
	例数	生存率	例数	生存率	例数	生存率	例数	生存率
漿液性腺癌	427	89.4	153	65.4	1188	32.7	254	18.5
粘液性腺癌	477	90.7	44	78.7	149	38.0	38	12.3
類内膜腺癌	228	87.0	82	69.1	208	37.6	46	24.6
明細胞腺癌	101	83.6	27	63.5	68	27.4	15	0
未分化腺癌	56	81.0	19	49.8	103	29.8	40	0

１０．治療後のフォローアップ

卵巣癌は初回治療により寛解に至っても再発する例が少なくないので厳重なフォローアップが必要である。一般的には治療終了後１年間は１ヶ月毎、２年目は３ヶ月毎、３年目は４ヶ月毎、４－５年目は６ヶ月毎、それ以後は１年に１回の診察とし、内診、エコー検査、腫瘍マーカーの測定を行ない、再発が疑われば必要に応じてCT、MRI、PET検査等により精査をする。

卵巣癌は再発が多い一方では化学療法に再び奏功する場合も多く、定期的フォローアップにより再発の早期発見が重要である。