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骨髄異形成症候群

I.はじめに

骨髄異形成症候群(Myelodysplastic syndrome: MDS)は1982年にFrench-American-British(FAB)グループにより提案された比較的新しい概念で1)、1999年には新WHO分類が提案された2)。従来のFAB分類との違いは、小児期にのみ存在する特異な疾患として、JMMLを独立疾患として認めたことである。新旧両分類の対比を表1に示す。2003年には欧米の研究グループから小児MDS/MPDの分類案が提示されている3)。国内では日本小児血液学会MDS委員会が発足し、小児MDSの診断の手引きを提示している4)。本ガイドラインでは不応性貧血(RA)、過剰な芽球を伴う不応性貧血(RAEB)、芽球の割合が20%を超える不応性貧血(RAEBT)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)に分けて述べる。また、小児期MDSの特徴として、先天性骨髄不全症候群(ダウン症候群、Fanconi貧血、Kostmann症候群などが含まれる)に伴って起こるものが多いこと、悪性腫瘍あるいは再生不良性貧血の治療後に起こる二次性MDSの頻度が高いことが挙げられるが、これらに対する治療は基礎疾患の特徴を考慮して選択される。

表1.FAB分類とWHO分類の比較

FAB分類 WHO分類
MPD   MPD  
  CML   t(9;22)を有するCML
MDS / MPD MDS / MPD   CMML   CMML
  該当なし atypical CML
  該当なし JMML  
MDS   MDS  
  RA   RA without ringed sideroblasts
  RARS   RA with ringed sideroblasts
  RAEB   RAEB
    (骨髄での芽球10%未満と10%以上に分ける)
  RAEBT   AML (芽球≧20%)with multilineage dysplasia
    (MDS先行のものとそうでないものに分ける)
  (RA)   Refractory cytopenia with multilineage dysplasia
      (RCMD)
  該当なし   5q- syndrome
  該当なし MDS, unclassified
RA:Refractory anemia、RARS:RA with ringed sideroblasts、RAEB:RA with excess of blasts、RAEBT:RAEB in transformation、CMML:Chronic myelomonocytic leukemia、MPD:Myeloproliferative disease、CML:Chronic myelogenous leukemia

II. 不応性貧血(RA)の治療法

輸血を必要としない症例は早急に治療を開始する必要はない。

エビデンスレベル: IV 勧告グレード:B

輸血の必要な症例は造血幹細胞移植(SCT)の適応がある。

エビデンスレベル: IV 勧告グレード:B

環状鉄芽球を伴うもの(RARS)とそうでないもの(RA)がある。輸血を必要としない症例に対しては早急に治療を開始する必要はない5)。6-8週毎に骨髄検査を行い、病型の進行・移行の有無を確認する。輸血の必要な症例に対してはHLA一致血縁者がいればSCTが適応である5)。ドナーがいない場合には最近では免疫抑制療法(IST)が試みられている6)。ISTに反応のない症例に対してはHLA一致血縁者以外のドナーからの移植が行われる。RAにおいては急性骨髄性白血病(AML)に対する化学療法(AML治療)の意義は認められていない。核型異常としてmonosomy 7を有する例を特別に治療すべきかどうか明確には示されていないが、ヨーロッパでは早期のSCTが推奨されている7)

III.過剰な芽球を伴う不応性貧血(RAEB)の治療法

芽球が10%未満のRAEB (WHO分類のRAEB1)はRAに準じた治療を行い、芽球が10%以上のRAEB(WHO分類のRAEB2)はRAEBTに準じた治療を行う。

エビデンスレベル:V 勧告グレード:B

まず4週間の観察を行い病型の移行の有無を確かめる。骨髄における芽球の少ないRAEBはRAに準じた治療を行い、芽球の多いRAEBはRAEBTに対する治療を行う2)。芽球の割合のカットオフは10%である。WHO分類では10%をカットオフとしてRAEBをRAEB1とRAEB2に分けている。

IV.芽球の割合が20%を超える不応性貧血(RAEBT)の治療法

寛解導入療法としてAML治療を行う。

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

寛解後治療としてSCTが推奨される。

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

まず2週間観察を行い病型の移行の有無を確かめる。FAB分類におけるRAEBTはWHO分類ではAMLとして扱われている。SCTを行われた症例において、寛解に入っていた症例と入っていなかった症例の予後には差がみられたため、寛解導入療法の重要性が認識されている8)。従来RAEBTにAML治療を行うと骨髄抑制が重篤になり危険性が高いと考えられてきたが、発病早期にAML治療を行えば比較的安全に寛解に導入される症例が比較的多いことが成人9)および小児において示されている10)。寛解に入らなかった症例に対しては早期のSCTが適応になる。寛解に入った症例に対してもSCTが行われることが多い5)。化学療法のみで寛解が維持されている報告もあるが10)、SCTを行わずに治癒可能かどうかはまだわかっていない。SCTの前処置レジメンはAMLの移植例で用いられるレジメンと同一のものが用いられる。

V.若年性骨髄単球性白血病(JMML)の治療法

根治療法としてSCTを行う。

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

JMMLと類似の病態を示すウイルス性疾患やNoonan症候群では、自然寛解することもあるので注意深く鑑別する必要がある。JMMLは、安定期の後に染色体異常として-7が出現した後にAMLに移行するもの、骨髄で芽球が増加し急性転化する症例、末梢血の白血球数が極端に増加するが急性転化ではなく臓器浸潤を呈して死の転帰をとるものの3通りがある11)。JMMLに対するAML治療の有効性は証明されていない。白血球数が増加してコントロールが困難な症例に対してはメルカプトプリン(6MP)単剤、あるいはシタラビン(Ara-C)との併用が行われる。すべての症例でSCTが適応となる。JMMLにおける摘脾の意義は不明である。移植レジメンについて、TBIの有用性は明らかではなく12) 13)、ブスルファン、シクロフォスファミド、メルファランの3剤による前処置が推奨される14)

VI. 先天性の異常を有するMDSの治療法

ダウン症候群にみられるMDSでは、巨核芽球が証明されればダウン症候群のAML治療を行う。

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

ダウン症候群においては、新生児期に一過性異常造血(Transient abnormal myelopoiesis:TAM)を呈し、その後、MDSからAML-M7に移行するものがある。この場合に、骨髄の芽球が30%未満であってもAML-M7として治療してよいと考えられ、また予後は良好である15)
Fanconi貧血(FA)に対しては従来からSCTが行われてきたが、FA患児は放射線照射やアルキル化剤に対してきわめて感受性が高いため、毒性が問題であった。最近フルダラビンをベースにした前処置が行われるようになり、FAの移植成績が飛躍的に向上している16)
Kostmann症候群においては、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)に反応しなくなった例とMDSや白血病を発症した症例はSCTの適応であるが17)、白血化した症例の移植成績はきわめて不良である。

VII. 二次性MDSの治療法

予後は一般に不良であり、SCTの絶対適応である18)

文献

  • 1) Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al: Proposal for the classfication of the myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 51: 189-199, 1982.
  • 2) Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al: World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting-Airline House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 17:3835-3849, 1999.
  • 3) Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17:277, 2003.
  • 4) MDS委員会:第1回MDS委員会活動報告. 日小血会誌15:54-56, 2001.
  • 5) Sasaki H, Manabe A, Kojima S, et al.: Myelodysplastic syndrome in childhood: a retrospective study of 189 patients in Japan. Leukemia 15:1713-1720, 2001.
  • 6) Molldrem JJ, Caples M, Mavroudis D, et al: Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 99:699-705, 1997.
  • 7) Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al: Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 102:1997-2003, 2003.
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  • 12) Locatelli F, Niemeyer C, Angelucci E, et al: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a report from the European working group on myelodysplastic syndrome in childhood. J Clin Oncol 15:566-573, 1997.
  • 13) Manabe A, Okamura J, Yumura-Yagi K, et al: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for 27 children with juvenile myelomonocytic leukemia diagnosed based on the criteria of the International JMML Working Group. Leukemia 16:645-649, 2002.
  • 14) Locatelli F, Nollke P, Zecca M, et al: Hematopietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 105:410-419, 2005.
  • 15) Kojima S, Sako M, Kato K, et al: An effective chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down’s syndrome. Leukemia 14:786-791, 2000.
  • 16) de la Fuente J, Reiss S, McCloy M, et al: Non-TBI stem cell transplantation protocol for Fanconi anaemia using HLA-compatible sibling and unrelated donors. Bone Marrow Transplant 32:653-6, 2003 (Erratum in: Bone Marrow Transplant 34:95, 2004).
  • 17) Zeidler C, Welte K, Barak Y, et al: Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia without evidence of leukemic transformation. Blood 95:1195-1198, 2000.
  • 18) Tsurusawa M, Manabe A, Hayashi Y, et al: Therapy-related myelodysplastic syndrome in childhood: A retrospective study of 36 patients in Japan. Leukemia Res 29:625-632, 2005.