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悪性リンパ腫

I. はじめに

わが国では悪性リンパ腫は小児期悪性腫瘍の約7-8%を占め、神経芽腫に次いで4番目に多い疾患である。これに対して欧米では白血病、脳腫瘍についで多く、約12-13%を占めるが、その理由は欧米でのホジキンリンパ腫(HL)の発生頻度が40-50%とわが国の発生頻度(10%未満)と較べて極めて高いことによる。このようにわが国では非ホジキンリンパ腫(NHL)が90%以上を占めるという特徴がある。男女比はおよそ2-2.5:1で男子に多い。発症頻度は年齢とともに増加するが一歳未満の乳児では稀である。 

II. 分類

1. 病理組織分類

悪性リンパ腫の組織分類はRappaport以来いくつかの案が提出されてきたが、現在では2001年に公表された新WHO分類が広く使用されている1)。小児NHLをこの分類で整理すると、これまで成熟B細胞性リンパ腫(B-NHL)と総称されてきたバーキットリンパ腫(BL)と瀰漫性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)および縦隔大細胞型B細胞性リンパ腫(Med-LBCL)は新WHO分類の成熟B細胞系腫瘍に含まれる。一方、リンパ芽球型リンパ腫(LL)は前駆B/T細胞性腫瘍に、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)は 成熟T/NK細胞系腫瘍にそれぞれ分類される。小児NHLの90%以上は上記の5種類で占められ、わが国では BL25-30%, DLBCL 20%, LL 30%, ALC L10 -15% でBLがNHLの半数を占める欧米に較べてDLBCLが多い特徴がある。これ以外には濾胞性リンパ腫(FL)、末梢T細胞性リンパ腫(PTL)、NK/T細胞性リンパ腫などもみられるが、いずれも小児では稀である。
HLの病理組織型はRye分類が永く用いられてきた。新WHO分類も基本的にはこれを踏襲しているが、nodular lymphocyte-predominant HL (NLPHL)を古典的な病型(classical HL)と分けている点に特徴がある。classical HLはさらにlymphocyte-rich(LR)、mixed cellularity(MC)、nodular sclerosis(NS)、lymphocyte-depleted(LD)に細分されている。NLPHLとLDは小児ではまれである。

2. 病期分類

小児NHLの病期決定にはMurphy分類が広く使用される(表1)2)。この分類は腫瘍の浸潤部位に応じて4段階に分類され、通常は病期I/IIは限局例、病期III/IVは進行例として扱われる。

表1. 小児NHLの病期分類2)
stageⅠ 1) 単一の節外性病変または単一のリンパ節領域内に局在した病変
  (ただし縦隔と腹部原発例は除く)
 
stageⅡ 1) 単一の節外性病変で領域リンパ節の浸潤を伴うもの
  2) 横隔膜の同一側にある
  (2a)複数のリンパ節領域の病変
  (2b)複数の節外性病変(所属リンパ節浸潤の有無は問わない)
  3) 肉眼的に全摘された消化管原発の病変(通常回盲部)
  (隣接する腸間膜リンパ節への浸潤の有無は問わない)
 
stageⅢ 1) 横隔膜の両側にある
  (1a)複数の節外性病変
  (1b)複数のリンパ節領域にある病変
  2) 胸郭内(縦隔、胸膜、胸腺)原発の病変
  3) 腹部原発の広範囲におよぶ病変で、全摘不能であったもの
  4) 傍脊髄または硬膜外原発の病変(他の部位への浸潤の有無は問わない)
 
stageⅣ 1) 発症時に中枢神経または骨髄(腫瘍細胞が25%未満)に浸潤があるもの
  (原発巣は上記のいずれでもよい)

III. 成熟B細胞性リンパ腫(mature B-cell lymphoma)

1.小児の成熟B細胞性リンパ腫は白血病と同様に全身性のリンパ系腫瘍なので初発例に対する外科的手術と放射線治療とはいずれも有効性が期待できず化学療法のみで治療する。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

小児NHLの限局例を対象にした多くの治療研究はこの仮説を強く支持している3,4)。また巨大な腹部腫瘍を伴う進行例でも、最近の強力な化学療法のみで非常に良好な予後が期待でき、むしろ手術や放射線治療実施による化学療法開始の遅れは治療の失敗につながる危険性が高い5-7)

2.バーキットリンパ腫と大細胞型リンパ腫は同一の短期集中型治療法で治療する。

エビデンスレベル:II~III 勧告グレード:B

小児の成熟B細胞性リンパ腫の代表的な組織病型であるBLとDLBCLに対しては同一の短期集中型治療法で治療する。現在までに両者の組織病型による有意な予後の違いは報告されていない5-7)。大細胞型リンパ腫の亜型であるMed-LBCLに対してもBLやDLBCLと同一の短期集中型治療法で治療されることが多く、比較的良好な治療反応性が報告されている5)

3.初発患者には再発リスクに基づいた層別化治療を実施する。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

初発患者には病期(Murphy分類)、体内腫瘍量(血清LDH値や完全切除の有無)および浸潤部位(骨髄と中枢神経)に基づき3~4群の治療グループに分類し、層別化治療を実施する5-7)

4.限局例は2~4コースの治療で終了する。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

限局例で腫瘍の完全切除例にはビンクリスチン(VCR),プレドニゾロン(PSL),アドリアマイシン(DOX)に中等量(200~250mg/m2)CPAを加えた治療を2コース繰り返して終了するのが標準的である5-7)。体内残存腫瘍が認められる場合にはメトトレキサート(MTX)(0.5g~3g/m2)の追加や、治療期間の延長(3~4コース)が図られる。標準的治療期間は2~3ヶ月である。中枢神経浸潤予防のためのMTX髄注もこれまでのプロトコールでは実施されてきたが、最近の米英仏3カ国共同のFAB96プロトコールの完全切除例では、中枢神経再発が少ないことを理由に省略されており8)、今後の成績を待つ必要がある。

5.進行例は4~7コースの治療を実施する。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

腹部腫瘍が多くを占める病期IIIにはVCR、PSL、DOX、シクロフォスファミド(CPA)に大量MTX(3g~5g/m2)を加えた治療を4~6コース実施する5-7)。これに中等量シタラビン(Ara-C)が追加されることも多い。治療開始前には体内腫瘍量を減少させTLSを予防する目的で前治療(pre-phase)を実施する。通常5~7日間のPSL投与にVCR(1mg/m2)やCPA(150~300mg/m2)を加える。髄注はMTXとAra-Cの2剤を使用する。IV期の中枢神経浸潤例とB-ALL (FAB分類のL3に相当)に対しては、大量MTXを5g~8g/m2に増量すると共に、最低2コースは大量Ara-C(2~3g/m2)とエトポシド(VP-16)の治療を実施する。標準的治療期間は4~6ヶ月である。 進行例のB-NHLは細胞回転が速く、大部分の腫瘍細胞が増殖相にあるため、プロトコールに定められた治療期間を守ることが大切である。治療コース間隔の無駄な延長は治療中の抵抗性クローンの出現につながるため、治療コース終了後に骨髄の回復が認められたら、直ちに次の治療を開始する必要がある7)

6.中枢神経浸潤例に対しても頭蓋照射は行わない。

エビデンスレベル:III 勧告グレード:C

これまでの研究では初発時に中枢神経浸潤が認められる症例に対する頭蓋照射の有効性が示されていないため、最近では中枢神経浸潤例に対しても頭蓋照射を省略し、頻回の髄注と大量MTXで代用するプロトコールが多い6-8)

IV. リンパ芽球型リンパ腫 (lymphoblastic Lymphoma)

1.小児のリンパ芽球型リンパ腫の治療は急性リンパ性白血病 (ALL)類似の治療をおこなう。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

小児のリンパ芽球型リンパ腫の治療は、前駆B細胞性リンパ芽球型ないしは前駆T細胞性リンパ芽球型腫瘍である急性リンパ性白血病 (ALL)類似の治療を用いて良好な成績が得られる事が知られている9,10-15)。両者は生物学的に近縁であり、全く同一のプロトコールが使用されることも多い10,15)

2.治療骨格は 寛解導入相、強化治療相、中枢神経予防相、維持療法相から構成される。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

治療の骨格はPSL、VCR、L-アスパラギナーゼ(L-ASP)の3剤を基本にし、アルキル化剤および anthracycline 系薬剤を加え 4~6 週間をかけての寛解導入療法と、寛解導入に使用していない薬剤を用いての強化療法、中枢神経予防療法を行った後、維持療法へと移行する方式を骨子とする9,10-15)。維持療法にはメルカプトプリン(6-MP)とMTXの経口投与のみを行う少量持続型14,16,17)または複数の薬剤を組み合わせたblock治療を繰り返す間歇投与型18-21)が使用されるが、両者の優劣を比較できる資料はない。

3.中枢神経系に対する予防照射は推奨しない。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:B

病期Ⅲ、Ⅳの進行期リンパ芽球型リンパ腫においては EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)が BFM90研究を予防照射なしで実施し、中枢神経系再発については比較的良好な成績を報告している22)。リンパ芽球型リンパ腫と近縁疾患であるT 細胞性 ALL においても、近年全世界的に中枢神経系予防照射は減量ないしは中止する方向にある23,24)

V. 未分化大細胞型リンパ腫(anaplastic large cell lymphoma)

1.浸潤臓器部位が重要な層別化治療のリスク因子である。

エビデンスレベル:Ⅱ 勧告グレード:B

病期分類は他の非ホジキンリンパ腫に準じてMurphy分類が使用されることが多いが、髄外浸潤が多く骨髄や中枢神経浸潤が少ないという特徴から必ずしも適切ではない。Ann Arbor分類が用いられることもあるが、ホジキンリンパ腫と異なり、リンパ節病変が非連続性で節外性病変が多い点から、やはり適用には問題がある。したがって、病期に基いた治療方針の層別化は難しく、また小児では90%以上がALK陽性であり、ALK染色による層別化も意味がない。最近ではむしろ病期ではなく浸潤部位によってリスクを分類し、治療を層別化する方向にある。ヨーロッパのグループ間合同解析では、縦隔、肺、肝、脾、皮膚の浸潤が予後不良因子とされている25)。現在進行中の国際共同研究ALCL99は、これら臓器浸潤の予後因子としての有用性について検証するデザインとなっている。

2.皮膚限局例 は外科的切除のみ、あるいは無治療で慎重に経過を観察する。

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード C

皮膚原発型は病変が皮膚に限局する病型で、小児例のまとまった報告はないが、全身的な化学療法を必要としない可能性がある26)。ただし全身型の部分症状としての皮膚浸潤が先行した場合との鑑別は、事実上不可能である。いずれにせよ、皮膚以外の部位に病変が出現してくるようであれば、全身型としての治療が必要になる。

3.全身型 には短期パルス型多剤併用化学療法レジメンを用いた治療を行う。

エビデンスレベル:Ⅱ 勧告グレード:A

全身型では化学療法が治療の中心となる。ほとんどがT細胞性という理由から、T細胞性リンパ芽球型の治療レジメンなどが用いられた時期もある9,27)が、BFMグループ28)が良好な成績を報告して以来、B-NHL/ALLに用いられる短期パルス型多剤併用化学療法レジメンを用いた治療が標準と考えられている29-31)。すなわち、CPA(IFM)、MTX、PSL(DEX)、Ara-Cを中心とし、これにADRやVP-16を組み合わせたレジメンが間欠的に施行される。治療のコース数は、BFMグループの報告ではstageⅠおよび全摘されたstageⅡには3コース、それ以外は6コースとなっており29)、この程度が適切と考えられる。

VI. ホジキンリンパ腫(Hodgkin lymphoma)

HLの治療は本疾患の進展形式の特殊性から、浸潤したリンパ節領域を網羅する系統立てた放射線照射(マントル型照射および逆Y字型照射、脾照射)が永く標準的治療とされていた。1970年代にMOPP療法・ABVD療法という多剤併用化学療法の有効性が示され、放射線照射との併用で高い治癒率が達成された。しかし、1980年代に、抗癌剤および放射線照射による性腺障害、二次癌、心・肺障害などの重篤な晩期障害、非腫瘍死が報告され、その軽減のために種々のレジメンが試みられてきた。
HLの病期はAnn Arbor分類あるいはこれを修正したCostwolds分類32)にしたがって決定される。

1.早期例 (病期 I、IIAかつ巨大腫瘤を有しない症例) に対しては多剤併用化学療法2~4コースと低線量Involved Field(IF)照射15~25Gyの併用療法をおこなう。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

現在、用いられる代表的なレジメンとして、①アルキル化剤とともにアドリアマイシンも除外したVBVP療(ビンブラスチン, ブレオマイシン, VCR, PSL)2コース+IF照射20Gy33)、②VAMP療法(VCR, DOX, MTX, PSL) 4コースとIF照射15.5~25Gy34)、③OEPA(VCR, VP-16, PSL, DOX:男)/OPPA(VCR,プロカルバジン, PSL, DOX:女)2コース+IF照射25Gy35,36)の3つがあげられる。これらの報告された無イベント生存率(EFS)は90%以上である。ただし、化学療法への反応不良例には照射の追加あるいは化学療法の変更が行われている。放射線照射の省略については、検討の段階にある36,37)。化学療法後に完全寛解となった症例に対して照射を省略する試みが行われ、照射群とほぼ同等の成績が報告されている。

2.進行例 (病期IIB~IV、あるいは巨大腫瘤を有する症例) に対しては多剤併用化学療法4~8コースとInvolved Field(IF)低線量照射20~25Gyの併用療法をおこなう。

エビデンスレベル:I~II 勧告グレード:A

現在、用いられる代表的なレジメンとして、①OEPA(男)/OPPA(女)×2コース+COPP×2~4コース+局所照射20/25Gy35,36)、②COPP/ABV×6コース±IF照射21Gy37)、③高用量のBEACOPP4コース+反応良好群にはCOPP/ABV4コース(女)あるいはABVD2コース+IF照射(男)を追加、反応不良群にはBEACOPP4コース+IF照射を追加38)、などの報告があり、概ね80%以上のEFSが報告されている。これらの治療はMOPP/ABVD8~12コースあるいはABVD6コース+EF照射という1980年代の標準的治療に比べて、より高い治癒率および晩期障害の軽減が期待できる点で優っている。ただし、化学療法に対する反応が不良であった場合には追加照射が行われ、また、化学療法で完全寛解に導入された症例に対しては、照射の省略も考慮される。その場合にも、巨大腫瘤を有する例については、照射を行うことが標準的治療と考えられる。

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