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急性骨髄性白血病

I. はじめに

急性骨髄性白血病(以下AML)は小児期に発症する急性白血病の約25%を占め、15歳未満の日本の人口1800万人に対して、新規診断AML症例数は年間150~200例と推定されている。AMLの約10%を占める急性前骨髄球性白血病(以下APL)はall-trans retinoic acid(ATRA)を用いた特異的な分化誘導療法により飛躍的に治療成績が向上したこと1)、同じく10~15%を占めるダウン症候群(21番染色体のトリソミー)に伴うAMLではより強度の低い化学療法でも長期生存が得られることが知られていることから1)、APLおよびダウン症候群に伴うAMLは一般のAMLとは区別されており、それぞれ別項で述べる。

II. リスク分類と治療法の概要

de novo AMLの染色体異常のうちt(8;21)、inv(16)またはt(16;16)を有する患者群は予後良好であり、5番、7番染色体のモノソミー、5q-等を有する患者群は予後不良である2,3)。また遺伝子異常であるFMS-like tyrosine kinase 3のinternal tandem duplication(以下FLT3-ITD)陽性4)、初期治療反応性不良も強力な予後不良因子である5-7)。その治療は寛解導入療法、寛解導入後化学療法及び造血幹細胞移植療法に分けられ、本邦では表1に示すごとく、前述の白血病細胞の染色体遺伝子異常、初期治療反応性に基づいて予後不良因子をもつ群を高リスク群、予後良好因子をもつ群を低リスク群、いずれも持たない群を中間リスク群に層別化し化学療法の強度を設定し、幹細胞移植の適応を決定する層別化治療が行われる5,6,8,9)

表1.de novo AMLのリスク分類と治療選択
リスク群 予後因子 治療高
リスク群 1コースの化学療法で完全寛解に入らず、2コース後に完全寛解に入った例。Monosomy 7、5q-、t(16;21)(p11;q22)、Ph1、FLT3-ITDを有する例。 同種造血幹細胞移植
中間リスク群 高リスク群、低リスク群をのぞいた例 化学療法あるいは血縁者間造血幹細胞移植
低リスク群 1コースの化学療法で完全寛解に入ったt(8;21)、inv(16)、t(16;16)を有する例。 化学療法

APLは1990年代にATRAによる分化誘導療法が導入され最も治癒が期待できるAMLの一型となり、現時点でのAPLの標準的治療は、抗がん剤とATRAの併用療法である10)
ダウン症候群に伴うAMLは薬剤感受性が高く他のAMLと異なり治癒に結びつきやすく、一方治療毒性が出現しやすいという特性がある。これらを踏まえ、現在ダウン症候群に伴うAMLの治療は治療強度を軽減した多剤併用療法である11)
APLおよびダウン症候群に伴うAMLにおいては確立されたリスク分類はなく、いずれも第一寛解期における同種造血幹細胞移植の適応はない。

III. de novo 急性骨髄性白血病の治療法

1. 寛解導入療法としてシタラビン持続静注とアントラサイクリンの併用を基本とした化学療法を用いる。

エビデンスレベル:I 勧告グレード:A

AMLの寛解導入率は、シタラビン100mg/m2の持続静注7日間とダウノルビシン45mg/m2の3日間投与を組み合わせた“7 and 3”療法の導入に伴い、60~70%と飛躍的に向上し1,12)、その後 “7 and 3”にエトポシドを加えた多剤併用療法や、ダウノルビシンにかえてミトキサントロン、イダルビシンなどが導入された。新しい薬剤導入の意義についての報告は一定していないが13-15)、本邦ではANLL91研究、AML99研究におけるシタラビン、ミトキサントロンにエトポシドを併用した寛解導入療法で90%という極めて良好な寛解導入率が得られた9,16)

2. 寛解導入後化学療法としてシタラビン大量療法を含む複数回の多剤併用強化療法を用いる。

エビデンスレベル:III 勧告グレード:A

使用薬剤はシタラビンとアントラサイクリン系抗がん剤が中心である。成人AMLにおいては、Cancer and Leukemia Group Bが、特にt(8;21)やinv(16)陽性例において大量シタラビン療法を3~4コースと繰り返し多用した方が、大量シタラビン療法が1コースしか含まれていない治療群に比して有意に生存率が高かったとする研究結果を報告している17,18)。小児AMLでは大量シタラビン療法と通常量のシタラビン療法とを直接比較した研究は報告されていないものの、多くのグループにおいて大量シタラビン療法を用いている13,19)。本邦のANLL91研究、AML99研究、CCLSG-9805研究を始めとして無イベント生存率(以下EFS)は50~60%、全生存率(OS)は60~70%に達している7,9,16)
強化療法後の維持化学療法の有用性について、フランスのLAME89/91研究において維持療法の有無によるランダム化比較試験による検討が行われた。その結果、無病生存率(以下DFS)で両者間に有意差を認めず、ランダム化後のOSは維持療法無しの方が有意に成績良好であった20)。現在、BFMグループのみが維持療法を小児AMLで行っているが、少なくとも過去の治療研究において維持療法の役割を支持する報告はない。

3. 高リスク群に対しては造血幹細胞移植が勧められる。

エビデンスレベル:III 勧告グレード:B

日本造血細胞移植学会の小児AML移植ガイドラインによると、ANLL91プロトコールで治療を行った354例の解析に基づき小児AMLは年齢、白血球数、染色体所見から無イベント生存率として70%以上が期待できる低リスク群、40~69%が期待できる中間リスク群、40%未満である高リスク群とに分類され、高リスク群は同種造血幹細胞移植の絶対適応としている。HLA適合血縁ドナーからの同種骨髄移植は、リスク分け無しでの成績が5~6年無イベント生存率あるいは無病生存率で60~67%と、化学療法や自家移植に比べて優れていることが示されている21,22)。比較的少数例ではあるが、早期治療反応性に基づく予後判定で高リスク群と判定された50例に同種骨髄移植あるいはpurgingを用いた自家骨髄移植で71%の無イベント生存率が報告されている23)。以上より、リスク分類の方法と先行する化学療法の成績にもよるが、高リスク群に対しては同種造血幹細胞移植が勧められる。
小児AMLに対する移植前処置として広く行われているのは、シクロフォスファミド(cyclophosphamide; CY)と放射線全身照射(total body irradiation; TBI)の組み合わせ(CY/TBI)か、あるいはTBIの代わりにブスルファン(busulfan; Bu)を用いる方法(Bu/CY)であるが、この両者を二重盲検試験で優劣を比較した大規模試験は存在しない。その他、Buとメルファラン(L-PAM)を組み合わせた前処置も行われており、Bu/CY以上の抗腫瘍効果が期待されている24,25)

IV. 急性前骨髄球性白血病の治療法

シタラビン、アントラサイクリンとATRAの併用療法を用いる。

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

ATRA導入以前のアントラサイクリン系薬剤を中心とした化学療法では、80~90%の患者が重篤な出血症状を呈し、頭蓋内出血により約20%の患者が寛解導入不能となった。一方、ATRA療法はAPL細胞を成熟好中球へ分化誘導し26)、臨床においても抗がん剤とATRAの併用療法はAPLの治療成績を大幅に改善した10)。主要な抗がん剤はアントラサイクリンとシタラビンであり、寛解導入においてATRAと抗がん剤併用および維持療法でのATRA投与の有用性が確認されている。ATRAと抗がん剤の併用療法は、寛解導入では同時投与法が連続投与法より優れ27)、強化療法においてもATRAと抗がん剤の併用が有用である28)ことが比較試験によって確認された。欧米での最近の治療成績は寛解率が約90%,2-3年生存率が約70~80%であり、成人と小児を区別していないため16歳以上の患者の比率が高い集団の解析結果ではあるが、若年齢者の治療成績は高齢者に比べ良好である27-31)
わが国の小児科領域でも、同様な治療法で良好な治療成績を得ている32)

V. ダウン症候群に伴う急性骨髄性白血病の治療法

治療強度を軽減したシタラビンとアントラサイクリンを含む多剤併用療法を用いる。

エビデンスレベル:III 勧告グレード:A

ダウン症候群に伴うAMLの白血病細胞がシタラビンに対して特に高感受性を示すことは臨床成績、代謝酵素の産生など薬剤代謝の解析で裏付けされつつある33-37)
諸外国の多施設共同研究においては、従来ダウン症候群に伴うAMLは基本的に通常のAMLと同じ治療を行っており、寛解導入率、生存率、再発率などにおいてダウン症候群を伴わない通常のAMLより成績がよい傾向にある。しかし、治療関連副作用が多い傾向にあり、寛解期の死亡が原病による死亡を上回るなどの問題点や、強化された治療は治療副反応が強く出るため治療成績を下げる傾向にあるため望ましくないなどが明らかとなった11,38-42)。そこでBFM98では通常のAMLの治療に比較し治療強度を弱めた治療を行い3年生存率91%と極めて良好な成績を報告している43)
ダウン症候群に伴うAMLに特化した化学療法は本邦からの報告のみであるが、シタラビンの持続点滴や大量療法を用いずに完全寛解率100%、8年無イベント生存率80%と良好な成績である44)

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