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治療成績に影響を及ぼす因子

I.予後因子

はじめに

小児白血病の予後を予測する因子は古くから研究が進んでおり、特に急性リンパ性白血病(以下ALL)では予後因子による治療の層別化が広く行われている。一方急性骨髄性白血病(以下AML)ではALLに比べて予後因子の研究は進んでいなかったが、近年の治療においてALLと同様のリスク分類が行われるようになってきている。ALL、AMLともに予後因子には臨床所見、検査所見によるもの、染色体・遺伝子異常、治療反応性まで種々の項目が含まれる(表1)。なお、ここでの勧告グレードは、治療層別因子としての採用に対するものである。

表1.予後因子リスト

ALL AML
年齢 形態(FAB) 年齢 染色体、遺伝子
白血球数 表面形質 白血球数 治療反応性
染色体、遺伝子
髄外浸潤 治療反応性 形態(FAB)

1.ALL

1)発症時年齢と白血球数

初発時白血球数と年齢は広く予後因子として認められている。白血球数と予後との相関は連続関数であるため治療により線引きが異なる。年齢は幼少および年長児が予後不良とされているが、1歳以上に関しては治療により線引きが変動する。

①B-lineage ALLでのNCI基準

エビデンスレベル:I 勧告グレード:A

1歳以上のALLについては、リスク分類に用いられている年齢と白血球数は各研究グループによって異なる。そのため、NCI(米国国立がん研究所)/ローマ会議で、主な欧米の治療グループの症例を年齢、白血球数で分類し、その予後を判定した結果、B-lineage ALLでは1歳から9 歳で白血球数5万未満では4年無イベント生存率が80.3%で、この群を標準リスク、10歳以上または白血球数5万以上では4年無イベント生存率が63.9%で、この群を高リスク群と定義された1)。現在、米国では年齢と白血球数はこの基準に基づきリスク分類を行っている。

②1歳未満は予後不良因子

エビデンスレベル:I 勧告グレード:A

1歳未満のALLは、4年無イベント生存率が約30~50%と報告されており予後不良である2, 3)。乳児ALLの大多数は、MLL遺伝子再構成陽性で、生物学的に1歳以上のALLと違った特性を持つ場合が多い(染色体.遺伝子の項参照)。6ヶ月以上の乳児ではMLL遺伝子異常がなく白血球数も少ない場合があり、6ヶ月未満より予後良好とされている4)。  

2)性

エビデンスレベル:I 勧告グレード:B/C

多くの研究グループの成績では男児の予後が女児に比べてやや不良と報告されている5, 6)。その理由としては睾丸再発、T-ALLが男児に多いことが、影響を及ぼしてきた可能性があげられているが、男児で骨髄再発、CNS再発が多いという報告があり、正確な理由は不明である。

3)髄外病変

①中枢神経(CNS)浸潤

CNS浸潤の評価には以下の段階が用いられる。

  • CNS-1: CSF<5 WBC/ml with cytospin negative for blast
  • CNS-2: CSF<5 WBC/ml with cytospin positive for blast
  • CNS-3: CSF≧5 WBC/ml with cytospin negative for blast

①-1.発症時CNS浸潤陽性(CNS-3)

エビデンスレベル:I 勧告グレード:A

広く予後不良と認められている7)

①-2. CNS-2

エビデンスレベル:II 勧告グレード:D

CNS-2に関してはCNS再発が増加とする報告があるが、intensiveなCNS治療により予後は改善するという報告もあり、治療により変動する予後因子である8, 9)

①-3. 初発時末梢血中にblastが存在する場合のtraumatic lumbar puncture

エビデンスレベル:II 勧告グレード:B

CNS再発が多いと報告されている9, 10)

② 縦隔腫瘍

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:C

古くは予後因子として広く用いられてきたが、T-phenotypeと関連する因子である。T-ALLのなかでは縦隔腫瘤が予後因子とはならないと報告されている11)

③ 臓器腫大

エビデンスレベル:I 勧告グレード:C

著明な脾腫やリンパ節腫大をリスク因子として採用されている研究はみられたが、最近は欧米の主な研究グループでは臓器腫大をリスク分類に使用している研究は見られない。臓器腫大がみられることは腫瘍量が多いことと相関する。長年BFMグループでは腫瘍量が多いことをリスク因子としていたが12)、治療の強化による成績向上に伴い、1995年からはリスク因子から除外している。

4) 免疫学的表現型immunophenotype

① T-lineage

エビデンスレベル:I 勧告グレード:C

年齢が高い、白血球数が多いなど予後不良因子をもつことが多いため高リスクとして治療しているグループが多いが、適切な治療が行われるとB細胞前駆型ALLと同等な治療成績を示し、単独では予後因子とならない13)。 B-lineage ALL高リスク群と同じ治療をされることが多いが、Pediatric Oncology GroupやDana-Farbar癌研究所ではT-ALLはB-lineage ALLと別 の生物学的特性を持つとして、B-lineage ALLとは別の治療を行い、良好な成績が報告されている14, 15)

② 骨髄抗原陽性

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:D

B-lineage ALLにおける骨髄抗原の発現は予後不良とする報告は多数みられたが、強力な治療により予後に差がないとされ、現在では独立した予後因子とは言えない16, 17)

③ CD10陰性

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:D

CD10陰性B細胞前駆型ALLは乳児ALLに多く、染色体異常であるt(4;11)(q21;q23)を有し、予後不良である。しかし、1歳以上の小児ではt(4;11)(q21;q23)は必ずしも予後不良でないとの報告もある18)

5) 形態学的分類 (FAB分類)

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:D

ALLのFAB分類ではL3がB-ALLと関連していることは良く知られているが、L1とL2に関してはimmunophenotypeなど臨床所見に差はない。CCGが予後因子としてL2を示すALLは予後不良と報告してきたが19)、現在では客観性の問題もあるため、米国では予後とは関連ないとしている。

6) 染色体と遺伝子

小児ALLでは70~90%に染色体異常があると報告されており20)、予後との関係では染色体数50以上の高2倍性核型やt(12;21)を有する症例は予後良好で、t(9;22)、t(4;11)(q21;q23)は予後不良である20)21)

① 9;22転座 (Ph1転座)

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:A

CMLでみられるPh1転座と同じで、Ph1染色体陽性ALLとよばれ、予後不良である。7.4kbのBCR-ABLキメラmRNAが形成され、190kdの蛋白が産生され、これがシグナル伝達機構を通じて細胞の異常増殖に関与していると考えられている。近年、ABLのチロシンキナーゼの阻害剤のイマチニブが、CMLのみならずALLでも効果がみられ注目されている22)

② 11q23転座

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:A

11q23 転座型白血病からMLL 遺伝子が単離され、t(4;11)(q21;q23)は乳児と10歳以上では極めて予後不良とされている23)

③ 8;14転座

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:A

Burkittリンパ腫の白血病型、すなわちFAB分類のL3のほとんどに認められる異常で、従来は予後不良であったが、近年の短期の強力な治療で著しく改善された24)。同じ8q24に切断点を有するBurkittリンパ腫で、t(2;8)とt(8;22)の亜型があるが、これらの間で予後に差があるかは明らかではない。

④ 1;19転座

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

t(1;19)-ALLはほとんどがpre-B細胞形質を示し、E2A-PBX1 融合遺伝子がみられる。t(1;19)は従来は予後不良因子と考えられていたが、近年の強力な治療法では予後不良因子ではなくなった20)25)

⑤ 12;21転座

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

t(12;21)からTEL(ETV6)-AML1(RUNX1)融合遺伝子が同定された。TEL-AML1キメラmRNA はB前駆型ALL(CD10,CD19,CD7,Cμ)のみにみられ、ほとんどが1才~10才で成人ではまれである。頻度は小児ALLの中では15~20%、B前駆型ALLの中では16~31%と報告により異なる。DNA indexはほとんどがdiploidy(2倍体)で、予後良好とされているhyperdiploidy(高2倍体)はまれであり、12p13の構造異常を有することはあるが、通常の分染法ではt(12;21)は同定できず、染色体は正常核型であることが多い。欧米の多数例の検討では統計学的に予後良好とされている20)21)

⑥ 高2倍体

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

染色体6番、10番、14番、18番、21番などがトリソミーになり、染色体数50以上に増加がみられる白血病で、CD10とCD19が陽性でB前駆型の表面形質を示し、予後良好である。DNA indexでは1.15以上に該当する。通常2歳~5歳で白血球数1万以下の標準危険群に分類されることが多く、予後良好である26)

7) 治療反応性

急性白血病の非寛解症例が予後絶対不良であることは古くから知られている。また寛解導入早期に、芽球の減少速度による初期治療反応の評価や顕微鏡で検出できるレベルを超えて、1,000から10,000に1個の微少な残存白血病細胞(minimal residual disease: MRD)を検出定量して予後を予測することが可能な証拠が示された。対象は小児ALLから成人ALL、そしてAMLやリンパ腫、再発例の予後予測、造血幹細胞移植後の予後予測での有用性まで検討されている。これらは診断時の予後因子(前述)とは独立した予後予測因子とされているが、遺伝子染色体異常のうち強い因子とは相関がある。

① ステロイド単独1週間投与後の末梢血芽球数

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード:A/B

ドイツBFMグループのALL研究により、プレドニゾロン7日間とメトトレキサート髄注1回投与後のday 8の末梢血芽球数が1000/μl以上の症例が予後不良であることが明らかにされた。以後ALL-BFM研究では、これら約10%の症例を高危険群として層別化している27,28)

② day 7またはday 14 骨髄残存芽球比率

エビデンスレベル:Ⅰ 勧告グレード:B

CCG-123研究では、day 14よりもday7 での急速初期反応例(Rapid early responder)が遅速初期反応例(Slow early responder)よりも有意に予後良好であったとして、以後のCCG研究においてday7の骨髄芽球比率がリスク分類に用いられた29,30)。その後、CCGの7研究,UKALL, BFMなど14の欧米の臨床試験を合わせた10,000例以上の症例データの検討により、day 14またはday 7の骨髄または末梢血芽球残存は独立した予後因子であると結論された31)。しかし、顕微鏡的形態診断の感度はせいぜい1~5%程度と考えられ、また、標本の質や細胞形態の差があり、芽球比率の判定にはかなりの偏差が生じると考えられる。

③ 寛解導入療法直後(time point 1)の骨髄MRD

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード:B

寛解導入療法後に通常の光学顕微鏡による形態診断では判別困難なMRDを高感度な手法で検出できるようになり、10-3以上MRDが残存した例の予後が有意に不良であることが明らかにされている32)。臨床利用が可能なMRDの検出方法としては、白血病細胞に特異的な免疫グロブリン(Ig)遺伝子, T細胞受容体遺伝子(TCR)をPCR法で遺伝子増幅する方法、3カラーまたは4カラーを用いたフローサイトメトリー(FCM)法、さらに、染色体転座型ALLのキメラ遺伝子を遺伝子増幅する方法があるが、いずれも研究レベルで行われている。T-ALLでは末梢血MRDが骨髄MRDとよく相関しており、代用可能であると報告されている32)。また、寛解導入後(day 46)よりもday 19の骨髄MRDの方が予後と相関がより強いとする報告もある33)

④ 強化療法開始前(およそ12週後:time point 2)の骨髄MRD

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード:B

寛解導入療法直後(time point 1)の骨髄MRDと組み合わせると、より予後との相関が強いとされている。いずれもMRD陰性であった例の再発率はわずか2%であったが、いずれも10-3以上MRDが残存した例の再発率は75%と高く、きわめてよく予後と相関し、独立した予後因子として認められている34)

⑤ 再発ALLにおける寛解導入療法後のMRD

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード:A/B

St.Jude小児病院でのFCMを用いた検討によると、再寛解導入に成功した35例中、陽性(MRD>=0.01%)19例の2年累積再発率は70.2±12.3%で陰性16例では27.9±12.4%であった。初回治療終了後の再発例に限ると、再発率は49.1±17.8%(N=12)と0%(N=11)となり、MRD陰性群の予後は良好である。化学療法のみの症例はMRD陽性12例で再発率81.5±14.4%、陰性群13例では25.0±13.1%と有意差があった35)。また、ドイツのBFMグループから30例の再発ALLについてPCR法で解析したMRDの結果が報告されており36)、再寛解導入療法後のMRDが10-3未満の群ではEFSは86±9%と良好であったのに対し、10-3以上の群ではEFS は0%と有意に予後不良であった。

⑥ 同種移植前のMRD

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード:B

Tubingenのグループで41例の高危険群症例を対象として後方視的にMRDレベルと移植後の予後について検討したところ、移植後の5年EFSは、MRD高レベル群(1/1000以上)で23%、MRD低レベル群(1/1000~100,000)で48%、陰性群で78%と明確に差があり、半定量MRDは移植後の予後予測に有用であった37)

2.AML

1) 発症時年齢と白血球数

① 白血球10万以上は予後不良である。

エビデンスレベル:I 勧告グレード:B

ALLに比べて発症時白血球数と年齢は明らかな予後規定因子とは言えないが、白血球数10万以上は予後不良である38,39)

② 発症時1歳未満の乳児は予後不良とはいえない。

エビデンスレベル:I 勧告グレード:C

ALLでは予後不良であるが、AMLでは明確な予後不良因子とはいえない40)。POGにおける予後因子解析では2歳未満、白血球数5万以上が予後不良と報告している41)

2) FAB分類

AMLでの臨床所見のなかで最も予後との関連が報告されている因子であるが、近年その多くは特定の遺伝子異常と関連することが報告されている。

① M2

遺伝子の項で述べられるが、t(8;21)すなわちAML1-MTG8(ETO)キメラ遺伝子を有する場合が多く予後良好である42,43)

エビデンスレベル:I 勧告グレード:A

しかし、t(8;21)を有するAMLの中では白血球数が多い場合は必ずしも予後良好とは言えないとする報告もある44)

② M3

大多数がPML-RARαキメラ遺伝子を有する。オール・トランス・レチノイン酸(ATRA)による分化誘導療法が行われるようになり飛躍的に予後が改善している45)

エビデンスレベル:II 勧告グレード:A

③ M4

好酸球増多を伴うM4Eoはinv(16)を伴うことが多く、予後良好とされている42,43)

エビデンスレベル:I 勧告グレード:A

④ M5

予後不良とする報告もある。BFM-83では予後不良因子とされている46)

エビデンスレベル:III 勧告グレード:C

しかし、乳児AMLでみられるM5はt(9;11)を有する場合が多く、予後は改善されている47)

⑤ M7

ダウン症に合併してみられる場合は予後良好である48)(エビデンスレベル:I  勧告グレード:A)が、 ダウン非合併例は予後不良と報告されている42,49(エビデンスレベル:III  勧告グレード:B)

3) 性

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:C

単独での予後規定因子としての報告はない。POGでは乳児、t(8;21)を有する場合、inv(16)を有する場合は女児が予後良好と報告している41)

4) 染色体と遺伝子

AMLにおける染色体異常は予後と相関し50)、FAB分類ともよく一致する。M2に多いt(8;21)やM4Eoを呈するinv(16)は予後良好である。一方、-5/5q-、-7/7q-、t(16;21)(p11;q22)、t(6;9)は予後不良であるがまれである。近年、FLT3のtandem duplicationのある例は予後不良と報告されている51)

① 16;21転座

エビデンスレベル:V 勧告グレード:A

AMLまたはMDSにみられ、TLS/FUS-ERG融合遺伝子が同定された。多数例の検討では予後不良であり52)、その後の報告も長期生存例は少ない。

② 15;17転座

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:A

小児AMLの約2%を占め、FAB分類のM3 またはM3 variantを示す。PML-RARα融合遺伝子がみられる50)。ATRAにより分化誘導されることにより、DIC等の副作用による死亡が減少し、予後が著明に改善された。詳細は各論の急性前骨髄球性白血病の項を参照されたい。

③ 8;21転座

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

小児AMLの20~40%を占め、大多数がM2で予後良好で42)、AML1-MTG8(ETO)融合遺伝子がみられる。t(8;21)-AMLの予後不良例はc-KIT遺伝子の変異を有する可能性があり、検討されている53)

④ 16番逆位

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

小児AMLの10~20%を占め、FAB分類のM4Eoがほとんどで、予後良好でCBFβ-MYH11融合遺伝子がみられる50)。腫瘤を形成することがある。

⑤ 11q23転座型白血病

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:B

t(9;11)がM4、M5で高頻度にみられ、治療関連白血病ではt(9;11),t(11;16)等が報告されている。t(9;11)-AMLは比較的予後良好であり54)、t(11;19)のMLL-ENLはALLでは予後不良であるが、AMLでは明らかでなく、他の11q23転座型AMLと同様今後の検討を要する。

⑥ FLT3のtandem duplication

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:A

近年、FLT3のtandem duplicationのある例は予後不良と報告されている51)

5) 治療反応性

AMLも寛解導入困難例の予後はきわめて不良である。染色体異常をFISHで検出、追跡することが一部の症例で可能であるが、感度は低く、形態診断を確認するレベルである。ALLに比較してAMLは全体に未だに治療をより強化する方向にあり、同種造血幹細胞移植の適応が広く、層別化による治療強度の振り分けが遅れていたが、近年急速にMRDの研究が行われている。

① 寛解導入療法後と地固め療法後のMRD

エビデンスレベル:Ⅲ 勧告グレード:B

Muenchenからの成人例の報告では、FCMによるMRD解析において寛解導入前後と地固め後にlog スケールのクローンの減少(Log difference:LD)で評価したところ、無再発生存率(RFS)にp=0.0001, 0.00008で有意の相関がみられた。LDで後方視的に群分けすると、RFSで83.3%対25.7%と差があり(p=0.0034)、全生存率(OS)は87.5%対51.4%(p =0.0507)でありLDは独立した予後因子であった55)

Ⅱ.宿主要因:薬理動態および薬理遺伝学

薬物の受容体、代謝酵素およびトランスポーターなどの質的・量的変動は体内における薬物の活性化および不活化の効率を変化させ、投与された抗白血病薬の薬効・副作用に大きな影響を与える。従って、これらの蛋白分子に質的および量的変化をもたらす遺伝子の変異・多型は、結果的に患者の予後に影響する。本稿では、抗白血病薬の薬効および副作用との関連が報告されている薬物代謝酵素およびその遺伝子多型について概説する。

1. Thiopurine S-methyltransferase (チオプリンS−メチル基転移酵素, TPMT)

影響を受ける代表的薬剤:6-メルカプトプリン(6MP)、アザチオプリン、6-チオグアニン

遺伝子多型による影響:抗白血病薬による骨髄抑制の増強

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:C

TPMTは6MPなどをメチル化することにより不活化する。変異型アレルを持つTPMTは野生型に比べ急速に分解されるため、6MPの不活化が遅延し薬剤濃度が高く維持されることにより重篤な骨髄抑制を生じる危険性がある。患者のうち約10%は少なくとも一方に変異型アレルを持つため、10%~15%の薬剤減量が必要である56,57)。また、少なくとも一方に変異型アレルを持つALL患児は野生型のみを持つ患児に比べ、早期の治療反応性が良好であり58)、予後良好の傾向がある59)

2. Glutathione S-transferase (グルタチオンS-トランスフェラーゼ, GST)

影響を受ける代表的薬剤:アルキル化剤、グルココルチコイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン

遺伝子欠損による影響: 寛解中死亡の増加、全生存率の低下

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:D

GSTは様々な薬剤に対する第2相解毒酵素である。GSTの一つであるGSTシータ (GSTT1)遺伝子には多型が存在し、一般人口の約15%では遺伝子が欠損している。小児および成人のAMLにおいて、GSTT1が欠損している患者では、少なくとも一方にGSTT1遺伝子を持つ患者に比べ、化学療法の毒性が増強するとともに寛解中の死亡が増加し全生存率が有意に低下する60,61)。また、高危険群ALLにおいてGSTM1遺伝子欠損例では非欠損例に比べ再発率が有意に低い 62)。 しかし、他の小児ALLにおける解析では、GST多型と予後の相関は見いだされていない63)

3. Cytochrome P450 (チトクロームP450酵素, CYP)

影響を受ける代表的薬剤:ビンクリスチン、アルキル化剤、グルココルチコイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン、メトトレキサート(MTX)

CYPの誘導および遺伝子多型による影響:抗白血病薬の薬効の減弱

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:C

CYPは肝に存在する解毒酵素であり、エピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)やシクロフォスファミドなどの活性化およびビンクリスチンやグルココルチコイドの不活化に関与する。小児ALL患児のうち、フェニトインやフェノバルビタールなどの抗けいれん薬を長期間服用した児においては、対照群に比べテニポシドやMTXのクリアランス速度が上昇し、無イベント生存率が有意に低下する64)。これは、抗けいれん薬の投与により肝のCYPが誘導されたためと考えられる。また、少なくとも一方のアレルにCYP1A1*2A多型を持つ児の全生存率は、この多型を持たない児に比べ有意に低下する65)

4. Methylenetetrahydrofolate reductase (メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ, MTHFR)

影響を受ける代表的薬剤:メトトレキサート

遺伝子多型による影響:MTXによる副作用(口内炎および骨髄抑制)の増強、再発率の上昇

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:C

葉酸は核酸合成に必須のビタミンであり、MTHFRは5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を5-メチルテトラヒドロ葉酸に転換する酵素である。677C>T多型において、TT型を有する患者の酵素活性は野生型(CC型)患者の約30%である。  小児ALLにおいてTT型を持つ患児の再発率はCC型患児に比べ有意に高い66)。TT型では細胞内の5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸濃度が上昇しMTXの作用に拮抗するためと考えられる。一方、同種造血幹細胞移植を受けたAML患者において、TT型を持つ患者では低用量MTX投与後の口内炎の重症度が有意に高く、血小板数の回復が遅延する67)

5. Thymidylate synthase(チミジル酸合成酵素, TS)

影響を受ける代表的薬剤:メトトレキサート

遺伝子多型による影響:MTXによる抗白血病作用の減弱

エビデンスレベル:IV 勧告グレード:C

TSはデオキシウリジル酸にメチル基を付加しデオキシチミジル酸を合成する。MTX投与によるテトラヒドロ葉酸の減少は、TS補因子である5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を枯渇させ、デオキシチミジル酸合成反応を抑制する。さらにデオキシチミジン3リン酸が枯渇することによりDNA合成が阻害され細胞死が誘導される。TSのプロモーター領域には繰り返し配列多型が存在する。小児ALLにおいて、両アレルに3回繰り返し配列(triplet repeat)をもつ患児ではTS活性が上昇するため、MTXなどによる抗白血病作用が減弱するため無イベント生存率が低下し68)、再発率が上昇する62)

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